Lecanemabe e Alzheimer: o que o ensaio CLARITY AD realmente mostrou

Em janeiro de 2026, a ANVISA aprovou o lecanemabe (nome comercial Leqembi) para o tratamento de Alzheimer em estágio inicial no Brasil.³ É o primeiro anticorpo monoclonal direcionado à proteína amiloide a receber aprovação regular no país. A chegada de um medicamento novo para uma doença sem opções eficazes de modificação de curso gera, justificadamente, expectativa.

Mas expectativa exige contexto. Este artigo analisa o estudo que embasou essa aprovação: o CLARITY AD, publicado no New England Journal of Medicine em janeiro de 2023,¹ e responde às perguntas que o rigor jornalístico obriga: que tipo de estudo foi? Em quem? Com que tamanho de efeito? Com quais riscos? E o que os dados não permitem concluir?

Como lemos este estudo

Qual estudo estamos analisando?

O CLARITY AD (Clinical Efficacy and Safety Study of Lecanemab in Participants with Early Alzheimer's Disease) é um ensaio clínico randomizado de fase 3, duplo-cego e controlado por placebo. Foi conduzido em 235 centros de pesquisa em 14 países, incluindo Estados Unidos, Europa e Japão. Os resultados foram publicados por van Dyck e colaboradores no New England Journal of Medicine em 5 de janeiro de 2023, com DOI 10.1056/NEJMoa2212948.

O lecanemabe é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga especificamente a protofibrilas solúveis de beta-amiloide (formas intermediárias da proteína que se acumula no cérebro de pessoas com Alzheimer).¹ A hipótese, derivada da chamada "cascata amiloide", é que remover ou neutralizar essas estruturas desacelera o processo neurodegenerativo.

Que tipo de estudo foi?

Um ensaio fase 3 randomizado e duplo-cego é o desenho mais rigoroso disponível para testar a eficácia de um tratamento. Nesse tipo de estudo, os participantes são alocados aleatoriamente para receber o medicamento ou um placebo, e nem os participantes nem os pesquisadores que avaliam os desfechos sabem quem recebeu qual intervenção.

É importante nomear isso porque nem toda afirmação sobre lecanemabe vem do mesmo nível de evidência. Estudos fase 2 anteriores alimentaram o debate, mas o CLARITY AD é o estudo confirmatório de fase 3: é nele que a aprovação se baseia.

Uma ressalva metodológica, porém, deve ser feita: o cegamento pode ter sido comprometido de forma não intencional. Pacientes que desenvolveram ARIA (detectável por exame de imagem e, em alguns casos, sintomático) tinham pistas indiretas de que estavam no braço ativo. Esse fenômeno, chamado de "descegamento funcional", pode inflar ligeiramente a estimativa de benefício em desfechos que envolvem autorrelato ou avaliação clínica subjetiva.

Em quem foi feito?

Participaram 1.795 adultos entre 50 e 90 anos, com diagnóstico confirmado de comprometimento cognitivo leve (CCL) devido ao Alzheimer ou com demência leve por Alzheimer.¹ A confirmação de patologia amiloide, por PET-scan cerebral ou análise do líquido cefalorraquidiano, foi exigida para inclusão. Isso é um critério metodologicamente sólido, mas com implicação prática importante: o diagnóstico preciso de Alzheimer em estágio inicial requer infraestrutura diagnóstica sofisticada, ainda pouco disponível fora de centros de referência.

Quem foi excluído do estudo? Pacientes com múltiplas comorbidades cardiovasculares ou neurológicas relevantes, histórico de AVC, uso de anticoagulantes e diversas outras condições clínicas comuns na população idosa real. O paciente típico no CLARITY AD era mais jovem, mais saudável e mais monitorado do que aquele que um neurologista encontra na prática clínica diária. Isso não invalida o estudo (é o padrão razoável para uma fase 3), mas limita a generalização dos resultados.

Qual foi o desfecho principal?

O desfecho primário foi a mudança na escala CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale – Sum of Boxes) ao longo de 18 meses.¹ O CDR-SB avalia seis domínios (memória, orientação, julgamento, vida comunitária, atividades domésticas e cuidado pessoal), com pontuação total de 0 (sem comprometimento) a 18 (comprometimento grave). Variações maiores indicam piora.

O CDR-SB é aceito como desfecho válido por agências regulatórias, incluindo FDA e ANVISA, por refletir tanto cognição quanto funcionamento no dia a dia. Mas é um desfecho clínico intermediário: mede declínio em uma escala padronizada, não mede diretamente qualidade de vida, mortalidade, capacidade de continuar trabalhando ou custo de cuidado.

Qual foi o tamanho do efeito?

Aqui está o dado mais importante, e o mais discutido.

Ao fim de 18 meses, o grupo tratado com lecanemabe apresentou variação média de +1,21 pontos no CDR-SB a partir da linha de base. O grupo placebo apresentou variação de +1,66 pontos. A diferença entre os grupos foi de −0,45 pontos (intervalo de confiança de 95%: −0,67 a −0,23; p < 0,001).¹

Em termos relativos, isso representa uma redução de 27% no ritmo de declínio cognitivo em relação ao placebo. O número é estatisticamente significativo e robusto. Mas o número relativo, sem o absoluto ao lado, pode enganar.

O que significa −0,45 pontos numa escala de 0 a 18? Os autores estimaram que esse efeito equivale aproximadamente a atrasar o declínio cognitivo em cerca de cinco meses ao longo de 18 meses de tratamento. Não é reversão: é desaceleração. O grupo tratado continua piorando; apenas piora mais devagar.

Para contextualizar esse número, pesquisadores independentes têm estimado que a diferença mínima clinicamente importante (DMCI) no CDR-SB, ou seja, o menor efeito que um paciente ou cuidador conseguiria perceber na prática, situa-se em 1 ponto para comprometimento cognitivo leve e 2 pontos para Alzheimer leve.⁶ O efeito observado de 0,45 pontos está, portanto, abaixo desses limiares, o que alimenta um debate legítimo sobre se o benefício é perceptível no cotidiano da maioria dos pacientes.

Esse debate não é consensual: alguns pesquisadores argumentam que qualquer desaceleração numa doença progressiva e sem cura tem valor, e dados preliminares de extensão do estudo sugerem que a diferença pode aumentar com seguimento mais longo. O que não é razoável é ignorar o questionamento.

Há conflitos de interesse?

O CLARITY AD foi financiado pela Eisai e pela Biogen, fabricantes do lecanemabe. Vários dos autores principais declaram vínculos com as duas empresas. Isso não invalida os resultados (grande parte da pesquisa em medicamentos novos é financiada pela indústria), mas é dado relevante para leitura crítica. A recomendação padrão é avaliar se os resultados foram replicados por análises independentes e se há revisões sistemáticas externas.

A revisão Cochrane mais recente sobre anticorpos antiamiloides, publicada em abril de 2026, analisou 17 ensaios clínicos com 20.342 participantes e concluiu que a remoção de amiloide cerebral não parece estar associada a efeitos clinicamente significativos como classe.⁴ É importante registrar que essa revisão foi criticada por combinar medicamentos que falharam em fase 3 com outros que tiveram resultados positivos, o que dilui o efeito aparente dos mais recentes. O debate metodológico está em aberto, e isso é parte legítima da ciência.

Quais foram os principais eventos adversos?

Este é um ponto central para qualquer decisão individual e não deve ser minimizado.

ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities) é o principal evento adverso associado ao lecanemabe e a outros anticorpos antiamiloides. Manifesta-se como edema cerebral (ARIA-E, taxa de 12,6%) ou microhemorragias cerebrais (ARIA-H, taxa de 17,3%), detectáveis por ressonância magnética.¹ No CLARITY AD:

• 21,3% dos participantes tratados com lecanemabe desenvolveram ARIA (qualquer tipo), versus 9,3% no grupo placebo¹
• A grande maioria dos casos de ARIA-E foi assintomática (78% dos casos), identificada apenas por exame de imagem, sem sintomas percebidos pelo paciente
• 2,8% dos participantes tratados tiveram ARIA-E sintomática (cefaleia, confusão, tontura, alterações visuais)
• A taxa de ARIA variou significativamente conforme o genótipo do gene APOE ε4, ligado a maior risco tanto de Alzheimer quanto de ARIA: cerca de 5% em não-portadores, subindo para aproximadamente 33% em portadores de dois alelos APOE ε4 (homozigotos)¹

Essa diferença por genótipo tem implicação direta na prática: a ANVISA aprovou o lecanemabe apenas para pacientes sem o alelo APOE ε4 ou com um único alelo (heterozigotos), excluindo os homozigotos APOE ε4.³ A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) tomou posição semelhante em novembro de 2024. No contexto brasileiro, o teste genético para APOE é parte da avaliação pré-tratamento.

Também foram reportadas reações infusionais (em 26,4% dos tratados), geralmente de intensidade leve a moderada e manejáveis.¹

O que dá para concluir

Com base no CLARITY AD e no conjunto de evidências disponível até esta data:

• O lecanemabe demonstrou, num ensaio de alta qualidade metodológica, que desacelera estatisticamente o declínio cognitivo em adultos com Alzheimer leve ou CCL com patologia amiloide confirmada ao longo de 18 meses.
• O efeito absoluto (−0,45 pontos no CDR-SB) é real e reproduzível, mas seu significado clínico percebível para o paciente está em debate legítimo na comunidade científica.
• O medicamento tem um perfil de risco significativo, em especial ARIA, que exige monitoramento por ressonância magnética durante o tratamento e é mais frequente em portadores do genótipo APOE ε4 homozigoto.
• O genótipo APOE é dado relevante na decisão de iniciar tratamento e deve ser conhecido antes do início da terapia.

O que NÃO dá para concluir

• Que o lecanemabe reverte ou cura o Alzheimer. Tanto o grupo tratado quanto o grupo placebo pioraram ao longo de 18 meses; o tratamento desacelerou, não interrompeu nem reverteu.
• Que o benefício se aplica a estágios moderados ou avançados da doença. O estudo incluiu apenas pacientes em fase leve; extrapolação para outros estágios não tem suporte nos dados.
• Que o efeito observado se mantém além de 18 meses. Os dados de extensão são preliminares e ainda não têm o rigor do ensaio principal.
• Que o benefício se traduz em melhora de qualidade de vida ou desfechos funcionais de longo prazo (mortalidade, institucionalização, capacidade de vida independente). Esses desfechos não foram avaliados de forma primária no CLARITY AD.
• Que o tratamento é adequado para qualquer pessoa com diagnóstico de Alzheimer. A população do estudo foi altamente selecionada e a aprovação regulatória é restrita a critérios específicos de estágio, confirmação amiloide e genótipo APOE.

Como esse estudo se posiciona na evidência mais ampla

O CLARITY AD é o ensaio de maior porte e maior rigor realizado com lecanemabe e serviu como base para aprovações regulatórias no FDA (julho de 2023),² EMA (com restrição para APOE ε4 homozigotos) e ANVISA (janeiro de 2026).³ É um marco no campo da pesquisa em Alzheimer: não pela magnitude do efeito, mas por ser o primeiro anticorpo antiamiloide a demonstrar eficácia consistente num ensaio fase 3 de grande escala após décadas de fracassos.

O contexto histórico importa: mais de duas dezenas de anticorpos antiamiloides falharam em fases anteriores. O lecanemabe sobreviveu a essa seleção, o que por si só representa um dado científico relevante sobre a hipótese amiloide.⁵ Mas sobreviver à fase 3 com efeito absoluto pequeno e riscos cerebrais relevantes é um ponto de partida, não uma conclusão.

A decisão sobre iniciar tratamento com lecanemabe, quando e se disponível e indicado, envolve a avaliação individual de benefício esperado, risco de ARIA específico para aquele paciente, genótipo APOE, estágio da doença, comorbidades e valores pessoais. Essa conversa é com o neurologista especializado em demências.

Este conteúdo é informativo e não substitui avaliação médica. Decisões sobre tratamento de Alzheimer devem ser tomadas com neurologista especialista em demências.