Uma paciente jovem com câncer colorretal metastático havia resistido a tudo: cirurgia, quimioterapia, e até os mais modernos bloqueadores de checkpoint imunológico. Em seguida, recebeu os próprios linfócitos de volta, mas editados: pesquisadores haviam removido o gene CISH de cada célula usando CRISPR-Cas9, desbloqueando uma resposta que o tumor tinha conseguido silenciar. Mais de 21 meses depois, ela não tem doença detectável.
É uma resposta completa. Em oncologia de tumores sólidos avançados, isso é raro.
Mas é um caso. Em um ensaio de fase 1. Com 12 pacientes tratados.
Vamos entender o que esse resultado significa e o que ainda não significa.
Por que tumores sólidos são um problema diferente para imunoterapia
A imunoterapia oncológica transformou alguns cânceres em doenças controláveis. CAR-T (chimeric antigen receptor T-cell, ou célula T com receptor quimérico de antígeno) curou leucemias refratárias. Bloqueadores de checkpoint salvaram vidas em melanoma e pulmão.
Em tumores sólidos, o problema é estrutural. Há pelo menos três barreiras que as células T normalmente não conseguem superar:
Barreira física. Para chegar ao tumor, as células T precisam penetrar uma matriz extracelular densa, muitas vezes fibrótica. Entrar é difícil.
Microambiente imunossupressor. Dentro do tumor, o ambiente é hostil: células regulatórias, citocinas inibitórias, baixo pH, baixo oxigênio. Mesmo células T que chegam ficam paralisadas.
Escape antigênico. Tumores são geneticamente instáveis. Se a terapia ataca um alvo específico, o tumor pode simplesmente deixar de expressar aquele alvo na superfície celular.
É por isso que CAR-T autólogo, o tipo comercial que funciona bem em leucemias, tem eficácia muito mais limitada em cânceres sólidos. O custo é outro problema: cada lote exige coletar células do paciente, enviá-las a uma fábrica especializada, editar e expandir por 4 a 8 semanas, e infundir de volta. Nos EUA, isso custa em torno de R$ 2 milhões (US$ 400 mil)* por tratamento, e ainda assim a resposta em tumores sólidos é incerta.
O ensaio publicado no Lancet Oncology tentou uma abordagem diferente: em vez de mudar o alvo de fora, remover um "freio" de dentro da célula T.
O que é CISH e por que deletá-lo importa
CISH (cytokine-inducible SH2-containing protein, ou proteína contendo SH2 induzível por citocinas) é um regulador negativo da sinalização do receptor de células T. Pertence à família SOCS (suppressors of cytokine signaling), um grupo de proteínas que controlam a intensidade e duração da resposta imune para evitar ativação excessiva.
Em condições normais, CISH funciona como um freio de mão: após a célula T receber um sinal de ativação via TCR (receptor de células T), o CISH entra em ação e atenua a resposta. Isso tem sentido fisiológico. Sem freios, o sistema imune atacaria o próprio organismo.
O problema é que o microambiente tumoral explora exatamente essa freada. Tumores induzem altos níveis de expressão de CISH nas células T infiltrantes, basicamente travando-as no estado disfuncional.
Pesquisadores da Universidade de Minnesota demonstraram em 2022 que a deleção de CISH via CRISPR-Cas9 em linfócitos humanos resultava em "hiperativação" e melhora na capacidade funcional contra neoantigênios tumorais, sem alterar a maturação celular.2 As células sem CISH produziam mais interferon-gama, TNF-alfa e IL-2 simultaneamente, um indicador de células T mais polivalentes. Além disso, ficavam mais sensíveis ao bloqueio de PD-1, sugerindo potencial combinação com imunoterapias já aprovadas.
A pergunta era: isso funcionaria em humanos?
O ensaio de fase 1: o que foi feito e o que foi encontrado
O estudo publicado no Lancet Oncology em maio de 2025 (publicado online em 29 de abril) foi coordenado por Emil Lou e colaboradores da University of Minnesota, com PMID 40315882 e DOI 10.1016/S1470-2045(25)00083-X.1
A população: 22 pacientes foram matriculados, todos com cânceres gastrointestinais metastáticos. A maioria tinha câncer colorretal; outros tinham câncer gástrico ou pancreático. Todos já haviam falhado em tratamentos prévios, incluindo bloqueadores de checkpoint imunológico.
O processo de produção: O produto foi fabricado com sucesso para 19 dos 22 pacientes (86%). TILs (linfócitos infiltrantes de tumor, que já têm alguma reatividade natural contra o tumor) foram extraídos de biópsia tumoral, depois editados com CRISPR-Cas9 para deletar o gene CISH, e expandidos. Dos 19 que receberam o produto pronto, apenas 12 chegaram a receber a infusão (63%). Os demais tiveram progressão de doença rápida demais ou outras intercorrências que impediram o tratamento.
O protocolo de condicionamento: Antes de receber as células editadas, todos os pacientes fizeram quimioterapia preparatória com ciclofosfamida 60 mg/kg nos dias -6 e -5, e fludarabina 25 mg/m² nos dias -7 a -3. Após a infusão, receberam IL-2 em alta dose (720.000 UI/kg por dose) para sustentar a proliferação das células T. É um regime agressivo, padrão para terapias de adoção celular.
Os resultados de eficácia: Dos 12 pacientes tratados:
- 1 resposta completa (8%), em uma paciente jovem com câncer colorretal microsatellite-instability-high (MSI-H) refratária a anti-PD1 e anti-CTLA-4, com resposta em andamento há mais de 21 meses no momento da publicação
- 0 respostas parciais (PR)
- 6 pacientes com doença estável no dia 28 (50%); 4 mantinham doença estável no dia 56 (33%)
- Progressão de doença nos demais
A segurança: Todos os 12 pacientes (100%) tiveram eventos adversos graves (grau 3-4), principalmente toxicidade hematológica decorrente da quimioterapia preparatória (esperada e manejável). Não houve síndrome de liberação de citocinas grave (CRS grau 3 ou mais) nem neurotoxicidade grave (ICANS). Houve um óbito por septicemia grau 5 durante o estudo; os demais óbitos foram atribuídos à progressão da doença de base.
Em termos de segurança do componente CRISPR especificamente, não houve sinal de edição fora do alvo clinicamente relevante. Isso é importante: o medo histórico da edição genômica sempre incluiu a possibilidade de cortar DNA em lugares errados e induzir mutações perigosas. Os dados de fase 1 são tranquilizadores, mas a vigilância em coortes maiores continua necessária.
O que dá para concluir
O resultado de segurança é positivo: é possível fabricar, infundir e tolerar TILs com CISH deletado por CRISPR em humanos com cânceres avançados, sem toxicidade autoimune inesperada nem edição fora do alvo detectável.1
A resposta completa sustentada em uma paciente com câncer colorretal refratário é notável. Câncer colorretal MSI-H tem resposta razoável a bloqueadores de checkpoint, mas quando falha nessa classe, as opções são muito limitadas. Uma resposta completa de mais de 21 meses, após resistência ao anti-PD1 e anti-CTLA-4, é biologicamente significativa: sugere que remover CISH desbloqueou uma capacidade de resposta que os checkpoints externos não conseguiam restaurar.
O que NÃO dá para concluir
Isso não é prova de eficácia. Fase 1 avalia principalmente segurança e viabilidade de fabricação, não eficácia. Com 12 pacientes tratados e apenas 1 respondedor, nenhuma conclusão estatística sobre taxa de resposta é possível.
Não sabemos se a resposta completa foi causada pelo knockout de CISH, pelo regime de condicionamento intenso, pela característica MSI-H do tumor (que é conhecida por ser mais sensível a imunoterapia), ou pela combinação. Em um ensaio de fase 1 sem grupo controle, não é possível separar esses fatores.
O processo de produção ainda elimina muitos pacientes antes do tratamento: apenas 12 dos 22 matriculados chegaram a receber a infusão. Progressão de doença durante as semanas de fabricação é um problema real, especialmente em cânceres de alta agressividade.
Os próximos passos seriam ensaios de fase 2 com mais pacientes, grupo comparador e, idealmente, estratificação por características tumorais como MSI.
CAR-T alogênico com CRISPR: a aposta "off-the-shelf"
Enquanto o estudo de Minnesota usa células do próprio paciente (abordagem autóloga), outra vertente da pesquisa tenta criar células T editadas de doadores que possam ser usadas em qualquer paciente sem espera de fabricação. O conceito é chamado de off-the-shelf ("já na prateleira").
Uma das apostas mais avançadas nessa frente é o CTX130, desenvolvido pela CRISPR Therapeutics, que tem como alvo o CD70, uma proteína expressa em carcinoma de células renais e alguns outros tumores.3 No ensaio de fase 1 publicado na Cancer Discovery em 2024, 16 pacientes com carcinoma renal avançado refratário foram tratados. A taxa de controle de doença foi de 81,3% (13 de 16), com um paciente atingindo resposta completa durável mantida em 3 anos, sem toxicidade limitante de dose em nenhum dos casos.
O desafio do CAR-T alogênico é diferente do autólogo: como as células vêm de um doador, o sistema imune do paciente pode rejeitá-las. CRISPR é usado para deletar genes que tornariam as células reconhecíveis como estranhas (como o TCR do doador, que causaria doença enxerto-versus-hospedeiro), e para editar genes que as tornam invisíveis aos mecanismos de rejeição do receptor. É uma engenharia multifuncional em uma mesma célula.
Dados de segunda geração (CTX131, com edições adicionais de "potência sinergística") mostraram expansão e eficácia superiores em modelos pré-clínicos.3 O campo está em evolução rápida, mas a tradução clínica completa para tumores sólidos ainda não chegou.
O Brasil não está de fora
O contexto brasileiro é relevante e frequentemente ignorado nas coberturas internacionais.
O estudo CARTHEDRALL, conduzido pelo Hemocentro FMRP-USP em parceria com o Instituto Butantan e cinco centros clínicos de referência, está em fase de recrutamento para 81 pacientes com leucemia linfoide aguda de células B ou linfoma não-Hodgkin de células B refratário. O coordenador do estudo, Prof. Dr. Diego Villa Clé, do Nutera RP, projeta o pedido de registro à ANVISA no segundo semestre de 2026, com o objetivo de oferecer a terapia gratuitamente pelo SUS.4
O INCA tem um caminho paralelo: um protocolo com abordagem não viral para produção de células CAR-T, desenvolvido por Martín Bonamino e equipe no Programa de Terapia Celular e Gênica do instituto. A inovação técnica é substituir vetores virais (caros, de produção demorada) por um sistema de entrega não viral que reduz o tempo de fabricação de mais de um mês para cerca de 8 dias, e corta custos de forma significativa.5
A relevância disso não é pequena. Um lote de CAR-T comercial importado custa hoje entre R$ 1,6 milhão e R$ 2,5 milhões (US$ 300 mil a 500 mil)*. Um modelo de produção "ponto de cuidado" nacional, dentro de hospital de referência, com tecnologia desenvolvida no país, poderia chegar a R$ 100-200 mil por tratamento, uma diferença que determina se a terapia chega ou não ao SUS.
O Brasil não está desenvolvendo imunoterapia gênica avançada como status científico. Está tentando criar um modelo de acesso que o mercado global não vai resolver.
O que esperar nos próximos anos
Fase 2 do ensaio CISH-knockout de Minnesota, se for conduzida com rigor e coorte maior, vai responder se a resposta completa observada é reproduzível e em que tipo de paciente. A seleção por MSI-H pode ser a chave: tumores com instabilidade de microssatélites têm muito mais mutações, logo muito mais neoantigênios, logo muito mais alvos para TILs neoantígeno-reativos.
CAR-T alogênico editado vai continuar avançando: CRISPR Therapeutics, Allogene e outros têm programas ativos. O desafio de rejeição imune ainda não está resolvido de forma elegante.
No Brasil, o prazo de 2026 para pedido de registro da terapia nacional pelo CARTHEDRALL é factível, mas registro não é incorporação ao SUS. Entre o pedido à ANVISA e a avaliação da CONITEC para incorporação ao SUS costuma haver um caminho de anos. O otimismo no horizonte de 5 anos parece mais realista do que o de 12 meses.
Quanto à edição CRISPR especificamente: os dados de fase 1 são tranquilizadores para segurança imediata. O monitoramento de longo prazo para efeitos fora do alvo permanece necessário, não como obstáculo regulatório burocrático, mas como ciência responsável.
A resposta completa de uma paciente jovem com câncer colorretal avançado é uma história real. Ela merece ser contada com precisão, não com hype. O campo está progredindo. Lento, mas progredindo.
*Cotação aproximada de R$ 4,92/US$ em 6 de maio de 2026.
Este conteúdo é informativo e não substitui avaliação médica individual. Pacientes com diagnóstico oncológico devem discutir opções de tratamento com seu oncologista.