Hemofilia A é uma das doenças hereditárias mais conhecidas da medicina. Quem nasce com ela não produz uma proteína de coagulação chamada Fator VIII, e um corte simples que para sozinho em qualquer outra pessoa pode virar sangramento grave. O tratamento padrão funciona, mas exige infusões frequentes de Fator VIII durante toda a vida. Durante décadas, foi o único caminho disponível.
A terapia gênica entrou nessa história como uma proposta diferente: e se fosse possível entregar ao próprio organismo a instrução de fabricar o Fator VIII que ele não consegue produzir?
O que é hemofilia A e por que o tratamento atual tem limites
Hemofilia A é causada por mutações no gene do Fator VIII, localizado no cromossomo X. Por isso, afeta quase exclusivamente pessoas do sexo masculino: meninos herdam uma cópia do X da mãe e uma do Y do pai, e se a cópia do X carrega a mutação, não há segunda cópia para compensar. A severidade depende do quanto de Fator VIII funcional ainda é produzido. Abaixo de 1% da atividade normal, a hemofilia é considerada grave.
O tratamento padrão para hemofilia A grave é a profilaxia com reposição de Fator VIII concentrado: infusões intravenosas duas a três vezes por semana, ou a cada dois dias, dependendo do produto e do paciente. Funciona, e funciona bem: reduz sangramentos articulares, previne danos crônicos nas articulações e muda completamente a perspectiva de vida de quem tem acesso.
O problema é o "acesso". Infusões frequentes exigem acesso venoso confiável (o que é especialmente difícil em crianças pequenas), estrutura para autoadministração, refrigeração do produto e acompanhamento contínuo. Para quem tem esse suporte, a qualidade de vida é razoável. Para quem não tem, o impacto é enorme.
Como a terapia gênica AAV funciona para hemofilia A
A ideia central da terapia gênica para hemofilia A é usar um vírus modificado como veículo de entrega. O vírus em questão é o AAV5, um adenovírus associado do sorotipo 5. Ele é esvaziado de seu conteúdo natural, incapaz de causar doença, e carrega dentro de si uma cópia funcional do gene do Fator VIII humano.
Uma única infusão intravenosa leva esse veículo à circulação. O AAV5 tem afinidade pelos hepatócitos, as células do fígado. Dentro delas, o gene funcional é liberado e as células passam a produzir Fator VIII. O fígado, que naturalmente é o local de síntese de muitos fatores de coagulação, então passa a fabricar a proteína que o paciente não conseguia produzir antes.
Não é uma edição do DNA. O gene entregue pelo AAV5 fica como um elemento adicional dentro do núcleo das células, não integrado ao cromossomo. Isso significa que a produção de Fator VIII depende de quantas células hepáticas funcionais mantêm esse elemento ao longo do tempo.
O que o ensaio GENEr8-1 mostrou
Valoctocogene roxaparvovec, nome comercial Roctavian desenvolvido pela BioMarin, foi testado no ensaio de fase 3 GENEr8-1 em 134 adultos com hemofilia A grave (Fator VIII igual ou menor a 1 IU/dL). O estudo foi publicado no New England Journal of Medicine em março de 2022.1
O desfecho principal foi a atividade do Fator VIII nas semanas 49 a 52 após a infusão. Entre os 132 participantes HIV-negativos analisados, o Fator VIII médio aumentou 41,9 IU/dL (IC 95%: 34,1 a 49,7; p menor que 0,001), com mediana de 22,9 IU/dL.1 Em termos práticos: de quase zero para um nível que, em muitos pacientes, equivale à hemofilia leve ou à ausência de hemofilia clínica.
Nos 112 participantes com dados de linha de base para comparação de uso de concentrado, a taxa anualizada de sangramentos tratados caiu 83,8% em relação ao período pré-tratamento. O uso de concentrado de Fator VIII caiu 98,6%.1
Todo paciente teve ao menos um evento adverso. O mais frequente foi elevação de enzimas hepáticas (ALT em 85,8% dos participantes), reflexo da resposta imune aos hepatócitos transduzidos pelo AAV. Não houve desenvolvimento de inibidores do Fator VIII nem trombose.1
O que mudou nos 5 anos seguintes
Em 2026, os dados de seguimento de 5 anos foram publicados.2 Entre os 112 participantes do grupo de análise de rollover, os sangramentos tratados caíram 83,3% em relação ao período pré-tratamento ao longo de cinco anos, com uso de concentrado de Fator VIII caindo 94,9%. No quinto ano especificamente, 77,8% dos participantes não tiveram nenhum sangramento tratado.
A atividade mediana de Fator VIII na semana 260 (cinco anos após a infusão) foi de 6,2 IU/dL, valor dentro da faixa considerada hemofilia leve. A proteção não se manteve no mesmo nível do primeiro ano, mas permaneceu clinicamente relevante para a maioria dos pacientes.2
Não houve eventos adversos sérios relacionados ao tratamento após o primeiro ano. Elevações de ALT continuaram sendo observadas em alguns participantes ao longo do acompanhamento, porém sem progressão para doença hepática grave no período estudado.2
O problema da durabilidade e da queda de Fator VIII
Aqui está o nó mais importante do ponto de vista clínico. A atividade do Fator VIII cai com o tempo. O pico ocorre nas primeiras semanas, depois declina progressivamente à medida que os hepatócitos que carregam o vetor são naturalmente substituídos ou perdem o elemento não integrado.
Nos dados de 5 anos, essa queda é evidente: de médias acima de 20 IU/dL no primeiro ano para 6,2 IU/dL de mediana no quinto ano. Isso não é uma surpresa para o campo, mas é uma limitação real. Alguns pacientes chegam ao quinto ano com atividade de Fator VIII próxima de zero e precisam retomar a profilaxia.
A pergunta "e depois dos 5 anos?" ainda não tem resposta definitiva. Os dados existentes sugerem que a maioria dos pacientes mantém algum benefício clínico até esse ponto, mas a heterogeneidade é grande: alguns respondem com Fator VIII alto e persistente, outros declinam mais rapidamente. A idade, a carga de anticorpos contra o vetor AAV5 e a massa hepática funcional provavelmente influenciam, mas os preditores ainda não estão estabelecidos.
Aprovação regulatória: o que chegou e o que saiu
A EMA concedeu autorização de comercialização condicional ao Roctavian em agosto de 2022, com exigência de dados adicionais de longo prazo para confirmar o benefício.3 O FDA aprovou o produto nos Estados Unidos em junho de 2023.4
O que aconteceu depois no mercado americano é uma lição sobre o espaço entre aprovação regulatória e viabilidade comercial. Em outubro de 2025, a BioMarin anunciou a descontinuação do Roctavian no mercado dos EUA, citando concorrência de outros tratamentos para hemofilia A, dificuldades de reembolso e incerteza sobre durabilidade de longo prazo como fatores determinantes.5 A autorização europeia segue ativa, mas o volume comercial é pequeno.6
Isso não invalida os dados clínicos, que são reais e relevantes. Mas coloca a narrativa de "chegou ao mercado" em perspectiva: chegou, mas não escalou.
O que isso significa para o Brasil
No Brasil, hemofilia A grave tem cobertura pelo SUS desde os anos 1990 via Hemorrede, a rede nacional de tratamento de coagulopatias hereditárias. Centros de referência em hematologia, distribuídos pelas capitais e alguns municípios maiores, fornecem concentrado de Fator VIII gratuitamente. O acesso não é perfeito, especialmente em regiões mais afastadas, mas a estrutura existe e funciona para a maioria dos pacientes cadastrados.
Gene therapy para hemofilia A não tem aprovação na ANVISA e não está no horizonte imediato de incorporação pelo CONITEC. O contexto é familiar: o processo de análise de custo-efetividade demanda dados que ainda estão em maturação, e o custo de uma única dose de valoctocogene roxaparvovec (da ordem de US$ 2 a 3 milhões no pico comercial) cria uma barreira de entrada que nenhum sistema de saúde público resolve facilmente.
Há ainda o contexto particular desta terapia: com a saída do mercado americano em 20255 e volumes europeus baixos,6 o futuro comercial do Roctavian está incerto. O que não está incerto é que a plataforma de terapia gênica para hemofilia A continua em desenvolvimento, com outros candidatos em ensaios clínicos.
O que ainda não sabemos
O prazo de durabilidade além de 5 anos é desconhecido. É possível que alguns pacientes mantenham atividade de Fator VIII clinicamente protetora por uma década ou mais. É possível que outros cheguem a precisar de nova intervenção antes disso. Ainda não há dados.
Os preditores de resposta são parcialmente conhecidos. Anticorpos pré-existentes contra o capsídeo do AAV5 excluem candidatos ao tratamento, mas dentro da população elegível a variação de resposta é grande e pouco explicada.
O impacto em sangramentos articulares e dano articular de longo prazo, que é o resultado mais relevante para qualidade de vida, tem dados preliminarmente favoráveis mas ainda não comparativos adequados.
A pergunta sobre reatratamento, se um paciente que perdeu o efeito poderia receber outra dose com um vetor diferente ou modificado, está sendo investigada mas não tem resposta aprovada.
O que muda no horizonte próximo
O campo de terapia gênica para hemofilia A não parou com as dificuldades comerciais do Roctavian. Outros programas, usando vetores AAV de serotipos diferentes ou com variantes do gene do Fator VIII, estão em fases clínicas avançadas. A competição agora não é só com outras terapias gênicas, mas com terapias não-reposição como emicizumabe, que mimetiza a função do Fator VIII por via subcutânea sem reposição direta e já transformou a profilaxia para muitos pacientes com hemofilia A grave.
Essa competição com emicizumabe é um dos fatores que tornou o mercado para valoctocogene mais difícil: para um paciente bem controlado em emicizumabe, a proposta de uma infusão única com efeito decrescente e incerto a longo prazo precisa ser muito convincente.
O que os dados de GENEr8-1 mostram é que a ideia funciona, o benefício é real no curto a médio prazo, e a plataforma tem futuro. Que ela já chegou ao paciente no Brasil ou que chegará em breve não é a conclusão correta. Mas que essa é a direção do campo, e que os próximos anos trarão candidatos mais competitivos, isso sim os dados apoiam.
Este conteúdo é informativo e não substitui avaliação médica individual. Pacientes com hemofilia A que queiram discutir opções de tratamento, incluindo terapias gênicas em ensaios clínicos, devem consultar o hematologista de referência no centro de coagulopatias mais próximo.