Em 2021, seis pacientes com amiloidose hereditária receberam uma única infusão de um agente experimental e, no fim do mês seguinte, tinham na corrente sanguínea até 96% menos de uma proteína que os estava adoecendo. Era a primeira vez que uma terapia baseada em CRISPR era administrada diretamente no corpo humano com esse resultado.1 O nome da substância hoje é nexiguran ziclumeran, antes conhecida como NTLA-2001. A doença é amiloidose ATTR, uma condição progressiva causada por uma proteína que se dobra errado, se acumula em órgãos e vai destruindo coração e nervos.
O que aconteceu nesses pacientes não foi uma dose de remédio que precisa ser repetida. Foi uma edição permanente no DNA de células do fígado.
O que é amiloidose ATTR
Transtiretina (TTR) é uma proteína produzida principalmente no fígado. Normalmente ela circula em formato tetramêrico (quatro subunidades agrupadas) e ajuda a transportar hormônio tireoidiano e vitamina A. Em algumas pessoas, essa estrutura se desestabiliza: o tetrâmero se desfaz, os monômeros se dobram de forma incorreta e se agrupam em fibras insolúveis chamadas amiloide. Esse amiloide se deposita em tecidos e vai danificando estruturas ao longo de anos ou décadas.4
Existem duas formas principais. A forma hereditária (ATTRv) é causada por mutações no gene TTR, herdadas de um dos pais. A mais comum no Brasil é a Val50Met, presente em quase metade dos pacientes de um registro paulista com 644 pessoas, reflexo da herança lusitana de parte da população.5 Mutações como a V142Ile, mais prevalente em descendentes de africanos, também figuram entre as mais frequentes no país.5 A forma selvagem (ATTRwt, do inglês wild-type) não tem mutação: a proteína normal simplesmente começa a agregar com o envelhecimento, e acomete principalmente homens com mais de 65 anos.4
O diagnóstico costuma demorar. No REACT-SP, o registro de São Paulo, a mediana entre o início dos sintomas e o diagnóstico foi de quase 1.853 dias (pouco mais de cinco anos).5 Nesse intervalo, o amiloide continua se depositando.
O problema com os tratamentos atuais
Três classes de medicamentos estão em uso:
Estabilizadores de TTR, como tafamidis e acoramidis, se ligam ao tetrâmero e reduzem a velocidade com que ele se desfaz. Tafamidis é o único medicamento com aprovação da ANVISA e acesso pelo SUS para a forma neurológica hereditária, mas precisa ser tomado indefinidamente.4
Silenciadores de RNA (siRNA), como patisiran e vutrisiran, reduzem a produção hepática de TTR ao interferir no RNA mensageiro antes que a proteína seja fabricada. Vutrisiran, no ensaio HELIOS-B, reduziu em 28% o risco de morte e eventos cardiovasculares graves em pacientes com forma cardíaca.4 São injeções subcutâneas a cada três meses; eficazes, mas não permanentes. Quando o tratamento para, a produção de TTR volta.
Oligonucleotídeos antisense (ASOs), como inotersen e eplontersen, bloqueiam o RNA mensageiro do TTR por mecanismo diferente. Também precisam de doses regulares.
Nenhuma dessas abordagens altera o DNA. O gene TTR continua intacto, e a proteína continua sendo fabricada, só em menor quantidade ou com estrutura mais estável. Retire o tratamento, a proteína volta a níveis anteriores.
É aqui que a edição genética entra com uma lógica diferente.
Como funciona o nexiguran ziclumeran
Nexiguran ziclumeran (in vivo, editado diretamente no corpo) usa o sistema CRISPR-Cas9, uma tesoura molecular guiada por uma sequência específica de RNA, para fazer um corte preciso no gene TTR dentro das células do fígado. Sem o gene funcional, as células hepáticas praticamente param de fabricar TTR.14
O mecanismo de entrega é uma nanopartícula lipídica (LNP) administrada por infusão intravenosa. As LNPs se concentram naturalmente no fígado, o principal produtor de TTR, o que torna essa abordagem especialmente adequada para essa doença.1 Após a edição, a célula hepática não tem mais um gene TTR funcional para passar adiante, mas isso não significa que ela morra. As células simplesmente deixam de produzir aquela proteína específica.
Isso é o que separa o nexiguran ziclumeran de Casgevy, a terapia CRISPR aprovada para anemia falciforme. Casgevy é uma abordagem ex vivo: as células do paciente são retiradas do corpo, editadas em laboratório e reinfundidas após quimioterapia de condicionamento. O nexiguran ziclumeran é in vivo: a edição acontece dentro do corpo, sem extrair células. É a diferença entre enviar uma equipe para fora para reformar um prédio e mandar o equipamento diretamente para o interior do edifício.
O que os estudos mostraram
O ensaio de fase 1 publicado na New England Journal of Medicine em 2021 por Gillmore e colaboradores tratou seis pacientes com amiloidose ATTR hereditária com polineuropatia (ATTRv-PN), em dois grupos de dose: 0,1 mg/kg e 0,3 mg/kg.1 No grupo de 0,3 mg/kg, a redução média na concentração sérica de TTR foi de 87% no dia 28, com reduções individuais de 80%, 84% e 96%.1 O grupo de menor dose teve reduções menores, o que confirmou o efeito dependente de dose.
Os efeitos adversos foram leves, sem eventos graves atribuíveis ao medicamento naquele estudo inicial.1
Em 2024, um segundo ensaio de fase 1 expandiu o programa para a forma cardíaca (ATTR-CM), com 36 participantes (mediana de idade de 78 anos, 97% homens, metade em classe funcional NYHA III).2 Uma única infusão de nexiguran ziclumeran levou a uma redução média de TTR de 90% já no dia 28, e esse nível se manteve estável ao longo de 12 meses.2 Com dois anos de seguimento, a redução permanecia em torno de 92%.2 Os dados foram apresentados na reunião anual da American Heart Association em novembro de 2024 e publicados simultaneamente na New England Journal of Medicine.2
Quanto aos efeitos clínicos: 92% dos pacientes apresentaram estabilização ou melhora na classe funcional cardíaca (NYHA).2 Houve eventos adversos: reações infusionais transitórias em parte dos pacientes, elevações passageiras de enzimas hepáticas em alguns, e uma morte por doença isquêmica cardíaca considerada não relacionada ao medicamento.2 Os investigadores descreveram o perfil como compatível com um ensaio de fase 1 em população com doença cardíaca grave.
O que ainda não sabemos
Reduções de TTR não são o mesmo que cura clínica. O que o NEJM 2024 mostrou foi farmacologia: a proteína caiu e ficou baixa. O que ainda não foi demonstrado é se essa queda se traduz em menos mortes, menos hospitalizações e melhor qualidade de vida em escala.23
Esse é o papel do MAGNITUDE, o ensaio de fase 3 desenhado para responder exatamente a essa pergunta. O estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, prevê cerca de 765 participantes com ATTR-CM e tem como desfechos morte e eventos cardiovasculares graves.3
Mas o MAGNITUDE encontrou um obstáculo em outubro de 2025. Um paciente tratado no final de setembro de 2025 desenvolveu elevação grave de enzimas hepáticas (grau 4) e aumento de bilirrubina quatro semanas depois, acionando os critérios pré-definidos de pausa do protocolo.6 A Intellia Therapeutics informou que o paciente foi hospitalizado, que especialistas foram consultados e que as autoridades regulatórias foram notificadas.6 Até o momento desta publicação, a dosagem no MAGNITUDE permanecia suspensa enquanto a empresa conduz a análise do evento.
Essa pausa não invalida os dados anteriores, mas é um sinal que precisa de explicação: edições permanentes no genoma de uma pessoa colocam a barra de segurança em um nível diferente de um medicamento que pode ser suspenso.
Há também a questão da durabilidade de décadas. Os dados mais longos disponíveis chegam a pouco mais de dois anos, com TTR ainda reduzida.2 Mas ninguém ainda sabe o que acontece com aquelas células hepáticas editadas em 10, 15 ou 20 anos. O fígado se regenera parcialmente ao longo do tempo: células novas substituem as antigas. Se essas novas células não tiverem o gene TTR editado, a proteína pode eventualmente voltar. Com que velocidade, ninguém sabe ainda.
Por que in vivo importa para o paciente
A comparação com os siRNA como vutrisiran é útil para entender o que pode estar em jogo. Vutrisiran reduz TTR em torno de 80 a 90% durante o tratamento, com injeções a cada três meses. É um avanço real, com o ensaio HELIOS-B demonstrando benefício clínico concreto.4 Mas requer adesão contínua por anos ou décadas.
Uma única infusão que produza efeito permanente tem um apelo prático enorme, especialmente para populações com acesso irregular a serviços de saúde, ou para pacientes que teriam dificuldade com o esquema de doses regulares. O nexiguran ziclumeran, se as questões de segurança forem resolvidas e os dados de desfecho clínico confirmarem a eficácia, poderia mudar essa equação.
O in vivo também tem implicações logísticas que o Casgevy não tem. Sem coleta de células, sem manufatura personalizada, sem quimioterapia de condicionamento: a infusão pode, em princípio, ser feita em um centro de infusão sem os requisitos de um centro de transplante hematopoético.12 Isso não resolve o problema de custo, mas simplifica a cadeia de entrega.
Para o Brasil
A amiloidose ATTR é diagnosticada em centros de referência, e o subdiagnóstico é a regra. O REACT-SP, que mapeou 644 pacientes em São Paulo, encontrou atraso mediano de quase cinco anos entre sintomas e diagnóstico.5 Nos casos de forma cardíaca, o delay significa deposição progressiva de amiloide no músculo cardíaco, com aumento de câmaras e piora funcional que pode ser irreversível.
Tafamidis é o único tratamento com acesso pelo SUS para amiloidose ATTR com forma neurológica hereditária. Patisiran e inotersen têm aprovação da ANVISA, mas o custo os coloca fora do alcance de praticamente todos os pacientes sem suporte judicial ou cobertura privada robusta.4
Para o nexiguran ziclumeran, o caminho é mais longo. O medicamento ainda está em fase 3, com uma pausa ativa por evento adverso grave. Mesmo que os desfechos clínicos sejam positivos e haja aprovação regulatória (FDA, depois EMA, depois eventual submissão à ANVISA), a conversa sobre custo e acesso no Brasil precisará começar do zero.
Mas a pergunta relevante para cá não é quando o medicamento vai estar disponível. É se a amiloidose ATTR está sendo diagnosticada cedo o suficiente para que qualquer tratamento, novo ou existente, possa fazer diferença. No REACT-SP, quase 10% dos pacientes eram assintomáticos ao diagnóstico, fruto de rastreio familiar em casos de doença confirmada.5 Esses são exatamente os que mais se beneficiariam de uma intervenção precoce, qualquer que seja ela.
O que fica de novidade científica
O nexiguran ziclumeran não é o primeiro CRISPR. Mas é o primeiro CRISPR in vivo com dados robustos em adultos: dois ensaios de fase 1 publicados na New England Journal of Medicine, com seguimento de até dois anos mostrando redução sustentada de TTR acima de 90%.2
A comparação é com a terapia gênica para hemofilia A e com o Casgevy: em todos os casos, o campo amadureceu da técnica para a clínica. A edição via CRISPR em cânceres explora outras indicações da mesma plataforma. O que muda no nexiguran ziclumeran é a entrega direta ao fígado, um órgão que recebe naturalmente nanopartículas lipídicas da corrente sanguínea, tornando esse caminho particularmente atraente para doenças que nascem ali.
O campo todo avança, mas não avança sem percalços. A pausa no MAGNITUDE por toxicidade hepática é o lembrete de que editar o genoma de humanos adultos, de forma permanente, pede dados que vão além da eficácia de 28 dias.
O que está confirmado: a proteína cai, cai muito, e fica baixa por pelo menos dois anos. O que ainda está em aberto: se isso se traduz em mais anos de vida com mais qualidade, e se a edição permanente no DNA é tão segura quanto parece nos primeiros dados. Essas respostas dependem do MAGNITUDE, quando e se ele retomar.
Este conteúdo é informativo e não substitui avaliação médica individual. Pessoas com suspeita de amiloidose ATTR devem buscar avaliação em centros especializados em doenças raras ou cardiologia/neurologia de referência.